A mucosa gastrointestinal forma uma barreira entre o corpo e um ambiente luminal que não só contém nutrientes, mas também está carregado de microrganismos e toxinas potencialmente hostis. O desafio é permitir o transporte eficiente de nutrientes através do epitélio, excluindo rigorosamente a passagem de moléculas e organismos nocivos para o animal. As propriedades excludentes da mucosa gástrica e intestinal são chamadas de “barreira gastrointestinal”.

É claro que várias doenças gastrointestinais primárias levam à ruptura da barreira mucosa, permitindo a escalada para doença sistêmica. É igualmente claro que muitos processos patológicos sistêmicos resultam em danos à barreira gastrointestinal, acrescentando, assim, mais danos a um sistema já comprometido. Compreender a natureza da barreira pode auxiliar na previsão de tais eventos e auxiliar em terapias profiláticas ou ativas.

A barreira gastrointestinal é frequentemente discutida como tendo dois componentes:

A barreira intrínseca é composta pelas células epiteliais que revestem o tubo digestivo e as junções apertadas que as unem.

A barreira extrínseca consiste em secreções e outras influências que não fazem parte fisicamente do epitélio, mas que afetam as células epiteliais e mantêm sua função de barreira.
A Barreira Gastrointestinal Intrínseca
O canal alimentar é revestido por camadas de células epiteliais que formam a estrutura definidora da mucosa. Com poucas exceções, as células epiteliais do estômago e dos intestinos estão circunferencialmente ligadas umas às outras por junções apertadas, que selam os espaços paracelulares e, assim, estabelecem a barreira gastrointestinal básica. Em todo o tubo digestivo, a manutenção de um epitélio intacto é, portanto, crítica para a integridade da barreira. Em geral, toxinas e microrganismos que são capazes de romper a camada única de células epiteliais têm acesso desimpedido à circulação sistêmica.

Como pode ser antecipado, há diversidade entre os diferentes tipos de células epiteliais em funções de barreira específicas. Por exemplo, as membranas plasmáticas apicais das células gástricas parietais e principais têm uma permeabilidade atipicamente baixa aos prótons, o que ajuda na prevenção de danos devido à retrodifusão do ácido nas células. As células epiteliais do intestino delgado não possuem essa capacidade especializada e, portanto, são muito mais suscetíveis a danos induzidos por ácido.

As junções estreitas que circundam as células epiteliais gastrointestinais são um componente crítico da barreira intrínseca. Essas estruturas costumavam ser vistas como estruturas passivas semelhantes a soldas, mas estudos recentes indicam que elas são muito mais dinâmicas do que se pensava anteriormente, e sua permeabilidade pode ser regulada por uma série de fatores que afetam as células epiteliais.

O epitélio gastrointestinal é povoado por uma variedade de células funcionalmente maduras derivadas da proliferação de células-tronco. A maioria das células epiteliais maduras, incluindo células mucosas no estômago e células absortivas no intestino delgado, apresentam taxas de renovação rápidas e morrem poucos dias após sua formação. A manutenção da integridade epitelial requer, portanto, um equilíbrio preciso entre a proliferação celular e a morte celular.

As células-tronco que suportam o reabastecimento contínuo do epitélio gastrointestinal residem no meio das fossas gástricas e dentro das criptas do intestino delgado e grosso. A dinâmica das células epiteliais do intestino delgado tem sido particularmente bem estudada. Essas células-tronco proliferam continuamente para fornecer células que então se diferenciam em enterócitos absortivos, células caliciformes secretoras de muco, células enteroendócrinas e células de Paneth. Com exceção das células de Paneth, que permanecem nas criptas, as outras células se diferenciam em suas formas maduras à medida que migram das criptas para substituir as células extrudadas das pontas das vilosidades. Essa migração leva aproximadamente 3 a 6 dias.

A Barreira Gastrointestinal Extrínseca
Muco e bicarbonato

Todo o epitélio gastrointestinal é revestido por muco, que é sintetizado pelas células que fazem parte do epitélio. O muco desempenha um papel importante na mitigação das tensões de cisalhamento no epitélio e contribui para a função de barreira de várias maneiras. Os carboidratos abundantes nas moléculas de mucina se ligam às bactérias, o que ajuda na prevenção da colonização epitelial e, ao causar agregação, acelera a depuração. A difusão de moléculas hidrofílicas é consideravelmente menor no muco do que na solução aquosa, o que se acredita retardar a difusão de uma variedade de substâncias químicas nocivas, incluindo o ácido gástrico, para a superfície epitelial.

Além de serem revestidas com uma camada de muco, as células epiteliais gástricas e duodenais secretam íon bicarbonato em suas faces apicais. Isso serve para manter um pH neutro ao longo da membrana plasmática epitelial, mesmo que existam condições altamente ácidas no lúmen.

Hormônios e Citocinas

Sabe-se que a proliferação normal de células epiteliais gástricas e intestinais, bem como a proliferação em resposta a lesões como a ulceração, é afetada por um grande número de fatores endócrinos e parácrinos. Vários dos hormônios entéricos são conhecidos por aumentar as taxas de proliferação. Diferentes formas de lesão do epitélio podem levar a taxas aumentadas ou suprimidas de proliferação celular. Por exemplo, foi demonstrado que a ressecção de uma porção do intestino delgado canino é seguida por hiperplasia das células epiteliais e aumento do comprimento das vilosidades em animais alimentados por via oral. Animais alimentados por via parenteral não apresentaram a mesma hiperplasia compensatória, indicando que, entre outros fatores, os nutrientes locais desempenham um papel importante na dinâmica celular.

As prostaglandinas, particularmente a prostaglandina E2 e a prostaciclina, são conhecidas há muito tempo por terem efeitos “citoprotetores” no epitélio gastrointestinal. Um correlato clínico comum em muitos mamíferos é que o uso de aspirina e outros antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) que inibem a síntese de prostaglandinas está comumente associado a erosões e úlceras gástricas. Os cães são particularmente sensíveis a esse efeito colateral. As prostaglandinas são sintetizadas na mucosa a partir do ácido araquidônico, pela ação das ciclooxigenases. Seu efeito citoprotetor parece resultar de uma habilidade complexa de estimular a secreção de muco e bicarbonato da mucosa, aumentar o fluxo sanguíneo da mucosa e, particularmente no estômago, limitar a retrodifusão do ácido para o epitélio. Um esforço considerável está em andamento para desenvolver AINEs que não inibem a síntese de prostaglandinas da mucosa.

Dois peptídeos que têm recebido atenção por seu papel potencial na manutenção da barreira são o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento transformador alfa (TGF-alfa). O EGF é secretado na saliva e nas glândulas duodenais, enquanto o TGF-alfa é produzido pelas células epiteliais gástricas. Ambos os peptídeos se ligam a um receptor comum e estimulam a proliferação de células epiteliais. No estômago, eles também aumentam a secreção de muco e inibem a produção de ácido. Outras citocinas, como o fator de crescimento de fibroblastos e o fator de crescimento de hepatócitos, demonstraram aumentar a cicatrização de úlceras gastrointestinais em modelos experimentais.

As proteínas do trevo são uma família de pequenos peptídeos que são secretados abundantemente pelas células caliciformes na mucosa gástrica e intestinal e revestem a face apical das células epiteliais. Sua estrutura molecular distinta parece torná-los resistentes à destruição proteolítica. Vários estudos demonstraram que os peptídeos de trevo desempenham um papel importante na integridade da mucosa, no reparo de lesões e na limitação da proliferação de células epiteliais. Eles demonstraram proteger o epitélio de uma ampla gama de produtos químicos e medicamentos tóxicos. As proteínas do trevo também parecem ser um ator central na fase de restituição do reparo do dano epitelial, onde as células epiteliais se achatam e migram da borda da ferida para cobrir áreas desnudas. Os camundongos com deleções direcionadas nos genes do trevo mostraram respostas exageradas à lesão química leve e retardo na cicatrização da mucosa.

Outra molécula que desempenha um papel crucial na integridade da mucosa e na função de barreira é o óxido nítrico (NO). Paradoxalmente, o NO também contribui para a lesão da mucosa em várias doenças digestivas. Esta molécula é sintetizada a partir da arginina através da ação de uma das três isoformas da óxido nítrico sintease (NOS). Grande parte da pesquisa nessa área se concentrou em entender os efeitos da aplicação de doadores de NO, como gliceriltrinitrato ou inibidores de NOS. Em vários modelos, os doadores de NO reduziram significativamente a gravidade da lesão da mucosa induzida por produtos químicos tóxicos (por exemplo, etanol) ou associada à isquemia e reperfusão. Da mesma forma, a cicatrização de úlceras gástricas em ratos foi acelerada pela aplicação de doadores de NO. Outra observação intrigante é que a coadministração de doadores de NO e AINEs resulta em propriedades anti-inflamatórias comparáveis ​​aos AINEs sozinhos, mas com menos danos à mucosa gastrointestinal. Os inibidores de NOS estão sob investigação para o tratamento de situações em que o NO é superproduzido e contribui para a lesão da mucosa.

Peptídeos Antibióticos e Anticorpos

Uma parte importante da função de barreira é impedir o trânsito de bactérias do lúmen através do epitélio. As células de Paneth são granulócitos epiteliais localizados nas criptas do intestino delgado de muitos mamíferos. Eles sintetizam e secretam vários peptídeos antimicrobianos, sendo o principal deles as isoformas de alfa-defensinas conhecidas também como criptdinas (“cripta defensina”). Esses peptídeos têm atividade antimicrobiana contra vários patógenos potenciais, incluindo vários gêneros de bactérias, algumas leveduras e trofozoítos de Giardia. Seu mecanismo de ação é provavelmente semelhante às alfa-defensinas neutrofílicas, que permeabilizam as membranas das células-alvo.

Além de moléculas antimicrobianas não específicas, a função de barreira é suportada pelo sistema imunológico gastrointestinal. Uma faceta desses sistemas de defesa é que grande parte do epitélio é banhada em imunoglobulina A secretora. Essa classe de anticorpo é secretada por plasmócitos subepiteliais e transcitada através do epitélio para o lúmen. Lumenal IgA fornece uma barreira antigênica ligando bactérias e outros antígenos. Essa função de barreira é específica para antígenos particulares e requer exposição prévia para o desenvolvimento da resposta.

Interrupção da Função de Barreira
Apesar de sua natureza robusta e multifacetada, a barreira gastrointestinal pode ser rompida. Infecções locais por bactérias e vírus, exposição a toxinas ou agressões físicas e uma variedade de doenças sistêmicas levam à sua interrupção. Tais problemas podem ser leves e prontamente reparados, ou maciços e fatais.

As micrografias abaixo retratam a ruptura grave da barreira. À esquerda está a mucosa de um intestino delgado canino normal, com grandes vilosidades cobertas por epitélio intacto estendido para o lúmen. A imagem da direita (mesma ampliação) mostra a mucosa do intestino delgado de um cão que morreu de enterite por Salmonella – observe o epitélio totalmente desnudado e a destruição das vilosidades.

Lesão de Isquemia e Reperfusão

O dano à barreira gastrointestinal devido à lesão de isquemia e reperfusão é uma condição comum e grave. A isquemia ocorre quando o fluxo sanguíneo é insuficiente para fornecer uma quantidade de oxigênio e nutrientes necessários para a manutenção da integridade celular. A lesão de reperfusão ocorre quando o fluxo sanguíneo é restaurado ao tecido isquêmico.

A isquemia gastrointestinal resulta de dois tipos fundamentais de distúrbios, os quais podem comprometer a barreira epitelial:

A isquemia não oclusiva resulta de condições sistêmicas como choque circulatório, sepse ou insuficiência cardíaca.
A isquemia oclusiva refere-se a condições que interrompem diretamente o fluxo sanguíneo gastrointestinal, como estrangulamento, vólvulo ou tromboembolismo.
Acredita-se que a lesão de reperfusão na parede gastrointestinal, especialmente na mucosa, seja devida principalmente à geração de espécies reativas de oxigênio, incluindo superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxila. Esses oxidantes são gerados na mucosa e também nos numerosos leucócitos locais ativados durante o curso da isquemia.

Os radicais livres derivados do oxigênio gerados durante a reperfusão iniciam uma série de eventos que causam danos na mucosa e ruptura da barreira. Eles danificam diretamente as membranas celulares formando peróxidos lipídicos, o que também leva à produção de vários mediadores inflamatórios derivados de fosfolipídios (por exemplo, fator ativador de plaquetas e leucotrienos). Esses agentes pró-inflamatórios funcionam como quimioatraentes para os neutrófilos, que migram para a mucosa, liberam seus próprios metabólitos reativos de oxigênio e causam mais danos à barreira epitelial intrínseca. Um efeito inicialmente menor da isquemia é assim amplificado em danos muito significativos à função de barreira. Além disso, os mediadores inflamatórios gerados no trato gastrointestinal podem prejudicar tecidos distantes, levando a doenças sistêmicas.

Os efeitos observados da lesão de isquemia-reperfusão variam desde o aumento da permeabilidade vascular e consequente edema subepitelial, até a perda maciça de células epiteliais e vilosidades. Mesmo danos relativamente leves ao epitélio interrompem a função de barreira e podem levar à translocação de bactérias e toxinas do lúmen para a circulação sistêmica. Vários tratamentos estão sendo desenvolvidos e testados para prevenir essa cascata de danos, incluindo a aplicação de antioxidantes como a superóxido dismutase e o uso de drogas como antagonistas do fator ativador de plaquetas para bloquear o efeito de mediadores inflamatórios.

Neutrófilos e Lesão da Mucosa

Diversos insultos à mucosa intestinal, incluindo processos infecciosos, isquemia e produtos químicos prejudiciais, promovem a infiltração de neutrófilos. Esse desfecho comum ocorre porque muitos tipos de lesões levam à produção local de quimioatraentes de neutrófilos, como leucotrienos, interleucinas e componentes ativados do complemento. Em resposta aos quimioatraentes, os neutrófilos migram para fora dos capilares, infiltram-se na mucosa subepitelial e frequentemente transmigram através do epitélio gástrico ou intestinal. Ao cruzar o epitélio, os neutrófilos devem quebrar os complexos juncionais entre as células epiteliais. Este “empalamento” através de junções apertadas necessariamente causa aumentos transitórios na permeabilidade. Quando o insulto é menor, as junções se fecham rapidamente, mas a transmigração de um grande número de neutrófilos induz danos significativos à função de barreira.

Efeitos do Estresse

O estresse vem em uma infinidade de formas e é parte integrante de todas as doenças e traumas. A resposta ao estresse envolve a modulação de literalmente dezenas de hormônios e citocinas, bem como efeitos significativos na neurotransmissão. No entanto, o principal efeito do estresse no trato gastrointestinal é diminuir o fluxo sanguíneo da mucosa e, assim, comprometer a integridade da barreira mucosa. Entre outras coisas, o fluxo sanguíneo reduzido da mucosa suprime a produção de muco e limita a capacidade de remover prótons em difusão de volta. Como consequência, estresse significativo está quase sempre associado a erosões da mucosa, particularmente no estômago. A maioria dessas lesões é subclínica, mas a hemorragia gastrointestinal e a sepse não são consequências infrequentes.

Diabetes e obesidade são fatores de risco bem conhecidos para disfunção da barreira GI e a hiperglicemia prolongada associada a esses distúrbios pode ser o principal mecanismo para tal interrupção.

Restituição e cura após lesão

A primeira tarefa crítica após a ruptura do epitélio gastrointestinal é cobrir a área desnudada e restabelecer a barreira intrínseca. Essa rápida restauração do epitélio é realizada por um processo chamado restituição – as células epiteliais adjacentes ao defeito se achatam e migram sobre a membrana basal exposta. No intestino delgado, esse processo é auxiliado por uma rápida contração e encurtamento das vilosidades afetadas, o que reduz a área da membrana basal que deve ser coberta.

A restituição fornece um mecanismo rápido para cobrir um defeito na barreira e não envolve a proliferação de células epiteliais. Isso resulta em uma área que, embora protegida, não é fisiologicamente funcional. A cicatrização requer que as células epiteliais nas margens do defeito proliferem, se diferenciem e migrem para a área danificada para restaurar a arquitetura e função celular normais.

A restituição demonstrou ser estimulada por vários reguladores principalmente parácrinos. As prostaglandinas locais e as proteínas do trevo estão claramente envolvidas neste processo, e a supressão da sua produção atrasa significativamente a restituição. Outro grupo de moléculas envolvidas na restituição são as poliaminas como espermina, espermidina e putrescina. Essas moléculas estão presentes em muitas dietas e também são sintetizadas pela mucosa gastrointestinal. A administração enteral de poliaminas demonstrou em modelos experimentais acelerar a restituição e cicatrização de lesões da mucosa.

Referências e comentários

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Orignal Source: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/gibarrier.html